六安市毛坦廠中學創建于 1939 年。1939 年，在日軍入侵合肥前夕，省城部分學校遷至毛坦廠，成立了安徽省第三臨時中學，史稱 “三臨中”。抗戰勝利后，在“三臨中” 的校址上辦起了滎陽中學。1947 年，為了適應革命形勢的發展，一批有識之士將滎陽、廣城等五所中學在毛坦廠合并，校名為“私立六南中學”。1952 年改為公立，定名為六安縣第二初級中學，史稱“六安二中”。1960 年秋季創辦高中部，更名為六安縣毛坦廠中學。1992 年，縣、市合并，更名為六安市毛坦廠中學。1999 年 12 月，學校被評為六安市首批示范高中；2001 年 12 月，被評為安徽省示范高中。